Nasce il 1 luglio 1935 a Tunica, Mississippi. 
Giovanissimo apprende l'uso dell'armonica a bocca, dove ha come maestro un certo "Sonny Boy Williamson II". Dopo alcune tournèe con Williamson stesso si esibisce nell'Arkansas dove si accompagna "Howlin Wolf". Nel '52 forma il suo primo gruppo e nel '54, trasferitosi a Chicago, rimpiazza "Little Walter" e " Junior Wells" nella band di "Muddy Waters", e da questo connubio che durerà 11 anni, trarrà gli stimoli che gli permetteranno finalmente di dare al proprio strumento una dimensione personale. Nel 1966 formò una propria Blues Band, in cui spicca il chitarrista Luther Tucker ed effettua lunghe tournèe attraverso gli Stati Uniti. Durante gli anni settanta/otttanta amplia il classico organico inserendo una sessione fiati approdando ad una musica più funky. James Cotton viene considerato il migliore armonicista blues in attività, grande entertainer oltre che grandioso strumentalista e vocalista; la sua band e il suo show sono considerati tra i più travolgenti spettacoli blues a cui si possa assistere. Vincitore dei Grammy Awards (gli Oscar della Musica) per quanto riguarda il blues sia come compositore, strumentista che showman. Ha partecipato più volte oltre ai più grandi Festival Blues americani ma soprattutto europei dove è stato invitato come star nei festival estivi. La sua discografia è sterminata: una ventina di dischi come solista e più di 50 partecipazioni come ospite di altri interpreti. Le sue citazioni sulle riviste specializzate si sprecano, così come gli articoli, le recensioni dei dischi e degli spettacoli. 
E' ovviamente in tutte le enciclopedie che parlano di blues e di musica nera comprese le enciclopedie di jazz.